強迫游泳實驗研究應用及進展
抑郁癥病因迄今不明, 可能與遺傳因素、社會心理因素有關。 動物模型為研究抑郁癥提供了方便。 強迫游泳實驗(forcedswimmingtest, fst)是目前應用廣泛的一種抑郁 癥動物模型, 主要用于篩選具有抗抑郁活性的藥物、研究抑 郁癥相關的受體。 我們使用關鍵詞“ forcedswimmingtest”、 “ antidepressant”、“ ne” 、“ 5 -ht”、“ receptor” , 通過 pubmed 檢索 medline數(shù)據(jù)庫(1978— 2008年), 使用相應的中文關鍵詞檢索中國科技期刊數(shù)據(jù)庫 (1989— 2008年), 檢得西文文 獻 1 462篇, 中文文獻 79篇, 根據(jù)內容相關性進一步篩選得 到 28篇, 就此對 fst的基本概念、應用范圍、研究進展、局限性綜述如下。
1 傳統(tǒng)與改良強迫游泳實驗
強迫游泳實驗早由 porsolt描述, 也稱行為絕望實驗或 porsolt實驗。 傳統(tǒng) fst將大鼠置于水深 15 ～ 18 cm的圓柱形透明容器(泳池)中, 進行 15 min“前游泳” 。 “前游泳 ” 對大鼠而言是一種不可逃避的應激, 造成 “抑郁反應” 。 然后將大鼠從泳池中取出、烘干, 進行干預 (藥物或者治療), 干預后放回籠中飼養(yǎng)。“前游泳”應激 24 小時后, 將大鼠再次 置于泳池中, 進行 5 min“測試游泳”并錄像, 測評大鼠游泳行為與不動行為 [ 1] , 分析干預措施對大鼠行為的影響, 推測 其抗抑郁活性。 通過傳統(tǒng) fst, 研究者發(fā)現(xiàn)三環(huán)類抗抑郁藥 物、單胺氧化酶抑制劑、電痙攣治療、快動眼期睡眠剝奪治 療、跨顱*[ 2]可以減少大鼠 “不動行為”, 或者延遲 “不動行為”的發(fā)生, 增加主動性逃跑行為;而精神興奮藥物 可增加大鼠在 fst中所有運動行為[ 1] 。 所以如果某種化合物可以減少大鼠在 fst中不動行為, 同時不增加所有運動行為, 則可能具有抗抑郁活性。 遺憾的是,傳統(tǒng) fst不能證實選擇性 5 -羥色胺再攝取抑制劑 (ssris) 的抗抑郁活性。 在應用傳統(tǒng) fst過程中, 研究人員對它不斷進行改進, 終形成了改良 fst。 與傳統(tǒng) fst相比, 主要改進在于:①采用透明圓柱形 pyrex游泳筒, 底部直徑 21 cm, 高 46 cm;② 水溫 23 ～ 25℃;③水深 30 cm;④ 評價“測試游泳”階段大鼠 的游泳行為、攀爬行為、靜止不動行為, 分析在 “測試游泳 ” 階段的 300 s中每 5 s末各種行為出現(xiàn)的頻率。 攀爬行為, 指大鼠在泳池中沿著泳池內壁使用前爪向上攀爬的行為;游泳行為, 指大鼠在泳池內水平面上、泳池內四周游動;靜止不 動行為, 指大鼠除了為避免沒入水中而向上的主動運動外, 無其他行為。 在評價過程中, 評定者不知道實驗動物接受的 干預和分組情況[ 3] 。 與傳統(tǒng) fst相比, 改良 fst有 2個主要優(yōu)點:① 水深增加, 大鼠就不會因為碰到泳池的底部而產生 適應性行為, 同時隨著水深增加, 大鼠靜止不動時間減少, fst敏感度加強 [ 4] 。 ② 傳統(tǒng) fst只記錄大鼠在泳池中出現(xiàn)的不動行為時間, 改良 fst記錄大鼠的 3 種行為, 這種行為學評價技術增加了 fst靈敏度, 能夠證實 ssris具有抗抑郁活性[ 5] 。
4 強迫游泳實驗與其他抑郁癥動物模型比較
抑郁癥動物模型通常是把在實驗室觀察到的動物行為學或神經生物化學指標與抑郁癥聯(lián)系起來, 為研究提供線索。 但因為抑郁癥本身所*的異質性, 很難通過動物模型 全面模擬臨床觀察到的抑郁癥, 可能某種動物模型只能代表抑郁癥某方面的特征 , 比如用*耗竭大鼠腦內單胺類遞 質造成抑郁癥神經生化模型, 對探討單胺類遞質在抑郁癥所起作用方面做出貢獻 , 但這一模型只是建立在特定的神經遞質耗竭的基礎上, 不利于發(fā)現(xiàn)新型抗抑郁藥物;以社會應激為基礎的抑郁癥行為學模型, 包括母子分離、長時間孤立、社會階層應激;以環(huán)境應激為基礎的抑郁癥行為學模型, 包括習得性無助、強迫游泳 /懸尾、慢性應激實驗, 這些模型從行為學方面較好地模擬了抑郁癥, 有較好的表面效度, 但構成效度有待進一步探討 ;嗅球切除模型是切除嚙齒類動物嗅球后對邊緣系統(tǒng)、杏仁核的功能造成損害, 大鼠產生抑郁行為,而抗抑郁藥物可以明顯改變大鼠的行為;自然遺傳學模型由flinder等發(fā)現(xiàn)的大鼠種系對應激會產生異常改變, 而這種改變可以被三環(huán)類抗抑郁藥、ssris恢復。 在以上這些抑郁癥動物模型中, 強迫游泳實驗的優(yōu)勢在 于它不是一個復雜的抑郁癥模型, 大鼠遭受強迫游泳應激后產生的不動行為對抗抑郁藥物敏感, 這為我們研究抗抑郁藥 物提供了一個很好的工具。
5 結語
通過復習文獻表明 fst可以被用來篩選具有抗抑郁活性的藥物、研究抑郁癥相關的受體, 是被廣泛認可的抑郁癥動物模型之一。 在應用 fst的時候需要使用標準化實驗方法, 才能做到實驗結果的可比性